๋๊ตญ์์
์ฝํ๋ถฤว๊ ์ด๊ฒฝ ๊ต์ ๊ณต๋์ฐ๊ตฌํ, ์ปดํจํ (CADD)-๋ฐ์ด์คยท์ฝํ-์ค๊ธฐ์ธํฌ ์ฌ์๊ณตํ ์ตํฉ ์ฐ๊ตฌ๋ก DDR1 ํ์ ์ ๊ท ์ ํด์ ๊ฐ๋ฐ
– ์ค๊ธฐ์ธํฌ ๋
ธํ ์ง์ฐ ๋ฐ ์์ฒ ์น์ ๋ฅ๋ ฅ ํฅ์ ๊ท๋ช
–
– Biomedicine & Pharmacotherapy ๊ฒ์ฌ –

โฒ ์ผ์ชฝ๋ถํฐ ๋๊ตญ๋ ์ด๊ฒฝ ๊ต์, ๋ฏธ๊ตญ ์ฝ๋ฌ์๋ Hossam Nada ๋ฐ์ฌ, ๊ฑด๊ตญ๋ ์กฐ์๊ตฌ ๊ต์, ๊ฑด๊ตญ๋ Ahmed Morsy Abdal Dayem ๊ต์
๋๊ตญ๋ถฤว๊๊ต ์ฝํ๋ถฤว๊ ์ด๊ฒฝ ๊ต์ ์ฐ๊ตฌํ์ด ๊ฑด๊ตญ๋ถฤว๊๊ต ์ฒจ๋จ๋ฐ์ด์ค๊ณตํ๋ถ ์ค๊ธฐ์ธํฌ์ฌ์์๋ช
๊ณตํ ์กฐ์๊ตฌ ๊ต์ ์ฐ๊ตฌํ ๋ฐ ๋ฏธ๊ตญ Weill Cornell Medicine ์ฐ๊ตฌ์ง๊ณผ ๊ณต๋์ผ๋ก ์ค๊ธฐ์ธํฌ์ ๋
ธํ๋ฅผ ์ง์ฐ์ํค๊ณ ์์ฒ ์น์ ๋ฅ๋ ฅ์ ํฅ์์ํค๋ ์ ๊ท DDR1 ํ์ ํํฉ๋ฌผ์ ๊ฐ๋ฐํ๋ค. ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ์ฝ๋ฆฌํ·์ฝํ ๋ถ์ผ ์์ 5.3% ์ด๋ด์ ๊ตญ์ ํ์ ์ง 'Biomedicine & Pharmacotherapy'์ ๊ฒ์ฌ๋๋ค.

โฒ ๊ทธ๋ฆผ 1. DDR1 ์ ํด์ ์ ๊ตฌ์กฐ–ํ์ฑ ์๊ด๊ด๊ณ(SAR) ์ต์ ํ๋ฅผ ํตํ ์ ๋ ํํฉ๋ฌผ AC-4067์ ๊ฐ๋ฐ ๊ณผ์
DDR1(Discoidin Domain Receptor 1)์ ์ฝ๋ผ๊ฒ๊ณผ ๊ฒฐํฉํ๋ ์์ฉ์ฒด ํฐ๋ก์ ํค๋์์ ๋ก, ์ธํฌ ์ ํธ ์ ๋ฌ๊ณผ ์กฐ์ง ์ฌ์, ์ธํฌ ๋ ธํ ์กฐ์ ์ ์ค์ํ ์ญํ ์ ํ๋ ๋จ๋ฐฑ์ง์ด๋ค. ์ต๊ทผ DDR1 ์ ํธ ๊ฒฝ๋ก๊ฐ ์ค๊ธฐ์ธํฌ์ ๊ธฐ๋ฅ ์ ์ง์ ์กฐ์ง ์ฌ์ ๊ณผ์ ์ ๊ด์ฌํ๋ ํต์ฌ ์ธ์๋ก ๋ณด๊ณ ๋๋ฉด์, ์ฌ์์ํ ๋ฐ ํญ๋ ธํ ์ฐ๊ตฌ์์ ์ ๋งํ ์น๋ฃ ํ์ ์ผ๋ก ์ฃผ๋ชฉ๋ฐ๊ณ ์๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ DDR1์ ์ ํ์ ์ผ๋ก ์กฐ์ ํ ์ ์๋ ์ ๋ถ์ ํํฉ๋ฌผ์ ์์ง ์ ํ์ ์ธ ์ํฉ์ผ๋ก, ์๋ก์ด ์์ฉ ๊ธฐ์ ์ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ํ ํ์ ํํฉ๋ฌผ ๊ฐ๋ฐ์ ํ์์ฑ์ด ์ ๊ธฐ๋๊ณ ์๋ค.

โฒ ๊ทธ๋ฆผ 2. DDR1 ์ ํด์ ์ ์ฝ๋ฆฌํ์ ํน์ฑ ํ๊ฐ ๋ฐ ๊ตฌ์กฐ–ํ์ฑ ์๊ด๊ด๊ณ(SAR) ์งํ ๊ณผ์
(A) AC-4061๊ณผ AC-4067์ DDR1 ํค๋์์ ํ์ฑ์ ๋ํ ์ ํด ํจ๊ณผ๋ฅผ ๋ํ๋ด๋ ๋๋–๋ฐ์ ๊ณก์ (dose–response curves) ๋ฐ ICโ โ ๊ฐ
(B) ์ธ ๋จ๊ณ์ ๊ฑธ์น ํํฉ๋ฌผ ์ต์ ํ ๊ณผ์ ์์ ์ํ๋ ์ฃผ์ ๊ตฌ์กฐ์ ๋ณํ๊ณผ ์ด์ ๋ฐ๋ฅธ ์ ํด ํ์ฑ ํฅ์์ ๋ณด์ฌ์ฃผ๋ SAR ๋ฐ์ ๊ณผ์
์ด์ ์ฐ๊ตฌํ์ ์ปดํจํ ๊ธฐ๋ฐ ๋ถ์ ์ค๊ณ(computer-aided drug design, CADD) ๊ธฐ๋ฒ์ ํ์ฉํด DDR1(Discoidin Domain Receptor 1)์ ์ ํ์ ์ผ๋ก ์ต์ ํ๋ ์ ๊ท ํํฉ๋ฌผ AC-4067์ ๋ฐ๊ตดํ๋ค. ์ฐ๊ตฌ ๊ณผ์ ์์๋ E-pharmacophore ๋ชจ๋ธ๋ง, ๊ตฌ์กฐ ๊ธฐ๋ฐ ๊ฐ์ ์คํฌ๋ฆฌ๋(structure-based virtual screening), 1,000 ns ๋ถ์๋์ญํ(MD) ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ๋ฐ ์์ ์๋์ง ๊ณ์ฐ ๋ฑ์ ํ์ฉํด DDR1 ๊ฒฐํฉ ํฌ์ผ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๋ถ์ํ๊ณ , ๊ตฌ์กฐ-ํ์ฑ ์๊ด๊ด๊ณ(SAR) ์ต์ ํ๋ฅผ ํตํด ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ ๋์ถํ๋ค.

โฒ ๊ทธ๋ฆผ3. DDR1 ์ ํด์ AC-4067 ์ฒ๋ฆฌ์ ๋ฐ๋ฅธ WJ-MSC ๊ธฐ๋ฅ ํฅ์ ํจ๊ณผ
AC-4067 ์ฒ๋ฆฌ ์ ์ ๋์ ๋ ์ค๊ฐ์ฝ ์ค๊ธฐ์ธํฌ(WJ-MSC)์ ์ฆ์ ๋ฅ๋ ฅ์ด ์ ์ํ๊ฒ ์ฆ๊ฐํ์์ผ๋ฉฐ, ์ฃผ์ ์ค๊ธฐ์ฑ(stemness) ๊ด๋ จ ๋ง์ปค์ ๋ฐํ์ด ์ ์ง.
๋ํ ์ฆ์ ๊ด๋ จ ์ ์ ์ ๋ฐ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ฐํ ์์ค์ด ์ฆ๊ฐํ์ฌ ์ค๊ธฐ์ธํฌ์ ๊ธฐ๋ฅ์ ํ์ฑ์ด ํฅ์๋จ์ ํ์ธ
๊ฐ๋ฐ๋ AC-4067์ DDR1์ ๋ํด ICโ โ 30.9 nM์ ๋์ ์ ํด ํ์ฑ์ ๋ณด์์ผ๋ฉฐ, DDR2 ๋๋น ์ฝ 18๋ฐฐ์ ์ ํ์ฑ์ ๋ํ๋๋ค. ์ด ํํฉ๋ฌผ์ ์ ๋์ ๋ ์ค๊ฐ์ฝ ์ค๊ธฐ์ธํฌ(WJ-MSC)์ ์ฒ๋ฆฌํ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ธํฌ ์ฆ์ ๋ฅ๋ ฅ๊ณผ ์ด๋ ๋ฅ๋ ฅ์ด ์ฆ๊ฐํ๊ณ ์์ฒ ์น์ (wound healing) ๋ฅ๋ ฅ์ด ์ ์ํ๊ฒ ํฅ์๋๋ ํจ๊ณผ๊ฐ ํ์ธ๋๋ค.

โฒ ๊ทธ๋ฆผ4. DDR1 ์ ํด์ AC-4067 ์ฒ๋ฆฌ์ ๋ฐ๋ฅธ ํ๊ธฐ ๊ณ๋ ๋ฐฐ์ WJ-MSC์ ์ธํฌ ๋ ธํ ์ง์ฐ ํจ๊ณผ.
AC-4067 ์ฒ๋ฆฌ๋ ํ๊ธฐ ๊ณ๋ ๋ฐฐ์ ์ ๋์ ๋ ์ค๊ฐ์ฝ ์ค๊ธฐ์ธํฌ(WJ-MSC)์์ ์ธํฌ ๋ ธํ ์งํ๋ฅผ ๊ฐ์์ํค๊ณ ๋ ธํ ์งํ์ ์ง์ฐ์ํค๋ ํจ๊ณผ๋ฅผ ๋ํ๋๋ค.
๋ํ AC-4067์ ์ธํฌ ๋ ธํ ์งํ์ธ SA-β-gal ํ์ฑ ๊ฐ์๋ฅผ ์ ๋ํด ์ค๊ธฐ์ธํฌ์ ๋ณต์ ๋ ธํ๋ฅผ ์ต์ ํ์ผ๋ฉฐ, γ-H2AX ๋ฐํ ๊ฐ์๋ฅผ ํตํด ์ฅ๊ธฐ ๋ฐฐ์ ๊ณผ์ ์์ ์ถ์ ๋๋ DNA ์์์ ์ค์ด๋ ํจ๊ณผ๋ ๋ํ๋๋ค. ํด๋น ๊ฒฐ๊ณผ๋ DDR1 ์ต์ ๊ฐ ์ค๊ธฐ์ธํฌ์ ๊ธฐ๋ฅ์ ์ํ๋ฅผ ๋ณด๋ค ์ ๊ฒ ์ ์งํ๋ฉด์ ์กฐ์ง ์ฌ์ ๋ฅ๋ ฅ์ ํฅ์์ํฌ ์ ์์์ ์์ฌํ๋ค.
์ฐ๊ตฌํ์ “์ด๋ฒ ๊ณต๋ ์ฐ๊ตฌ๋ฅผ ํตํด ์ ๋ถ์ ํํฉ๋ฌผ ๊ธฐ๋ฐ DDR ์ ํด์ ๋ฅผ ํ์ฉํ์ฌ ์ค๊ธฐ์ธํฌ์ ๋ ธํ๋ฅผ ์ต์ ํ๊ณ ์กฐ์ง ์ฌ์ ๊ธฐ๋ฅ์ ํฅ์์ํฌ ์ ์์์ ํ์ธํ๋ค”๋ฉฐ “์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๋ AI๋ฐ์ด์ค ๋ฐ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ๊ธฐ๋ฐ ์ฌ์์ํ๊ณผ ์ญ๋ ธํ ์น๋ฃ ์ ๋ต ๊ฐ๋ฐ์ ์ค์ํ ๊ธฐ์ด ์๋ฃ๊ฐ ๋ ๊ฒ”์ด๋ผ๊ณ ๋ฐํ๋ค.
์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด๊ฒฝ ๊ต์๊ฐ ๊ฑด๊ตญ๋ถฤว๊๊ต ์กฐ์๊ตฌ ๊ต์์ ๊ณต๋ ๊ต์ ์ ์๋ก ์ฐธ์ฌํ์ผ๋ฉฐ, ๋ฏธ๊ตญ ์ฝ๋ฌ์๋(Weill Cornell Medicine)์ ํธ์ ๋๋ค(Hossam Nada) ๋ฐ์ฌ์ ๊ฑด๊ตญ๋ถฤว๊๊ต ์๋ฉ๋ ๋ชจ๋ฅด์(Ahmed Morsy Abdal Dayem) ๊ต์๊ฐ ๊ณต๋ ์ 1์ ์๋ก ์ฐธ์ฌํ๋ค. ํธ์ ๋๋ค ๋ฐ์ฌ๋ ๋๊ตญ๋ถฤว๊๊ต์์ ๋ฐ์ฌ ๋ฐ ์ฐ๊ตฌ๊ต์๋ก ์ฌ์งํ๋ฉฐ ์ํํ๋ ์ฐ๊ตฌ๋ฅผ ๋ฏธ๊ตญ ์ฝ๋ฌ์๋์์ ๋ฐ์ฌํ ์ฐ๊ตฌ์์ผ๋ก ๊ทผ๋ฌดํ๋ฉฐ ์ด์ด๊ฐ ๋ง๋ฌด๋ฆฌํด, ๊ตญ๋ด์ธ ์ฐ๊ตฌ์ง ํ๋ ฅ์ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ํ ์๋ฏธ ์๋ ๊ตญ์ ๊ณต๋์ฐ๊ตฌ ์ฑ๊ณผ๋ก ์ด์ด์ก๋ค.
์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๋ ๋๊ตญ๋ถฤว๊๊ต๋ ํ๊ตญ์ฐ๊ตฌ์ฌ๋จ ์ค๊ฒฌ์ฐ๊ตฌ์์ง์์ฌ์ (์ค๊ฒฌ์ฐ๊ตฌII)์ ๋ฒ๋ถ์ฒ ์ฌ์์๋ฃ๊ธฐ์ ๊ฐ๋ฐ ์ฌ์ ์ฐ๊ตฌ๋น ๋ฑ์ผ๋ก ์งํ๋์๋ค.